در سال های اخیر، توجه فراوانی به تهیه نانوذرات به عنوان حامل هایی برای دارورسانی شده است. حامل های نانویی با تغییر خصوصیات فارماکوکینتیک دارو باعث بهبود عملکرد دارو و کاهش عوارض جابنی آن می شوند. در ساخت نانوذرات به منظور انتقال داروها، از مواد مختلفی مانند پلیمرها، ذرات فلزی، لیپیدها و … استفاده می شود که بسته به روش تولید آنها می توان شکل و اندازه متفاوتی از ذرات را تولید نمود. سیستم های دارورسانی مبتنی بر حامل های نانویی اکنون به بازار دارویی جهان وارد شده اند و استفاده از آنها در دارورسانی روز به روز رو به افزایش است. دورنمای آتی تحقیقات بر توسعه نانوذرات دارویی با عملکرد چندگانه مثلا ذرات با قابلیت دارورسانی هدفمند و همزمان تصویربرداری قرار دارد.
1- مقدمه
سیستم های انتقال دارو (drug delivery systems, DDS) به منظور بهبود خواص دارویی و درمانی داروهای مورد استفاده در بیماران ایجاد می شوند و غالبا به صورت یک مخزن، دارو را درون خود دارند. این سیستم ها دارو را به مقدار معین و در محل خاص آزاد نموده، در نتیجه بر فارماکوکینتیک و توزیع دارو در بدن موثر هستند. ذرات نانو به طور گسترده ای در دارورسانی استفاده می شوند. در سال های اخیر، توجه فراوانی به تهیه نانوساختارها به عنوان حامل هایی برای دارورسانی شده است، چرا که این ساختارها به دلیل کنترل و آهسته نمودن رهش دارو، حفاظت از مولکول دارویی، اندازه ذره ای کوچکتر از سلول، قابلیت عبور از موانع زیستی جهت رسانش دارو به محل هدف، افزایش ماندگاری دارو در جریان خون، دارورسانی هدفمند و زیست سازگاری می توانند به عنوان یک سیستم دارورسانی بسیار موثر در نظر گرفته شوند، که باعث افزایش کارایی درمانی دارو می شوند. طی نیم قرن اخیر پیشرفت های مختلف علوم مرتبط نظیر علم پلیمر و شیمی، زیستشناسی و نیز علوم مکانیک و فیزیک، همگی توانسته اند بر تنوع انواع نانوحامل ها موثر باشند و دسته بندی های متنوعی از حامل ها را با خصوصیات منحصربفرد و کارایی متفاوت به علوم پزشکی معرفی نمایند [1].
2- تقسیم بندی نانوحامل های دارویی
به طور کلی حامل های دارویی را می توان در دو گروه عمده حامل های آلی (organic) و حامل های غیر آلی (inorganic) دسته بندی نمود. هر کدام از این گروه ها خود می تواند به زیرشاخه های کوچکتری تقسیم بندی شود که در شکل 1 نشان داده شده است [3و2].
شکل 1- تقسیم بندی نانوحامل های دارویی [3و2]
2-1- نانوحامل های غیر آلی
نانوذرات سرامیکی
نانوذرات سرامیکی غالبا از مواد غیر آلی مانند سیلیکا و آلومینا تهیه می شوند. البته این ذرات به این دو ماده محدود نمی گردند و اکسیدهای فلزی دیگر مانند اکسید آهن و یا اکسید نقره و سولفیدهای فلزی نیز در ساخت آنها در ابعاد و اشکال گوناگون مورد استفاده قرار می گیرند. همچنین، این ذرات می توانند متخلخل باشند و محفظه هایی را ایجاد نمایند تا با بارگیری موادی مانند داروها درون خود، از تخریب آنها جلوگیری نمایند. با ساخت این ذرات در اندازه و شکل های مختلف می توان به ساختارهایی دست یافت که از سیستم رتیکولواندوتلیال فرار نموده و در دارورسانی کمک کننده باشند. پرکاربردترین این دسته از ترکیبات در دارورسانی، سیلیکا و سیلیکای متخلخل است که نمونه مشهور تجاری آن با نام MCM-41 در دسترس می باشد. با توجه به سنتز آسان و امکان تغییرات سطحی بسیار بر روی این ذرات، مواد سرامیکی حامل های جذابی برای دارورسانی به شمار می روند [3].
نانوذرات فلزی
این ذرات در دارورسانی، تشخیص بیماری ها و تهیه زیست حسگرها کاربرد فراوان یافته اند. ذرات مختلفی از جنس فلزات متعدد تولید و ارزیابی شده اند اما طلا و نقره پرکاربردترین آنها محسوب می شوند. این ذرات را می توان در اندازه ها و شکل های مختلف و با توزیع اندازه ذره ای کم تهیه نمود. یکی از ویژگی های منحصربفرد این ذرات، تغییر رفتار نوری آنها با تغییر اندازه ذره ای است به این معنا که نانوذرات با اندازه های مختلف، رنگ های متفاوتی را در طول موج های مرئی نشان می دهند (شکل 2) که می توان از این ویژگی در تشخیص بیماری ها و نحوه دارورسانی استفاده نموده و موجب سهولت تشخیص و توزیع داروها گردید. تغییر سطحی این ذرات بسیار آسان است و لیگاندهای مختلف مانند قندها، پپتیدها، پروتئین ها و DNA قابلیت اتصال به این ذرات را دارند [3].
شکل 2- نانوذرات طلا و نقره با اندازه و اشکال مختلف موجب ایجاد رنگ های متفاوت می شوند [3].
نانوذرات مغناطیسی
نانوذرات سوپرپارامغناطیس اکسید آهن نیز دسته مهم و پرکاربرد دیگری از مواد غیر آلی مورد استفاده در دارورسانی هستند که می توانند با استفاده از روش های شیمیایی مانند روش همرسوبی و یا روش های زیستی با کمک باکتری، تهیه شوند. اصلاح آسان سطح ذرات و نیز اتصال مستقیم لیگاند به آنها از مزایای مهم این ترکیبات است. به علاوه، داشتن خاصیت سوپرپارامغناطیسی اجازه می دهد تا این ترکیبات در دارورسانی هدفمند با کمک میدان مغناطیسی مورد استفاده قرار گیرند. نانوذرات مغناطیسی بارگذاری شده با دارو را می توان به وسیله اعمال میدان مغناطیسی خارجی به نقطه خاصی از بدن هدایت کرد و بدین ترتیب دارو را به محل خاصی از بدن رساند. نانوذرات سوپرپارامغناطیس مگهمیت (γ-Fe2O3) و مگنتیت (Fe3O4) عمده ترین نانوذرات مغناطیسی مورد استفاده در دارورسانی هستند. این ذرات به طور معمول جهت افزایش زیست سازگاری با پلیمرهایی مانند دکستران یا کیتوزان عامل دار می شوند [3].
نانوذرات کربنی
دو دسته از ترکیباتی که اخیرا در دارورسانی بسیار مورد توجه قرار گرفته اند، نانولوله های کربنی و فولرن ها (که با نام bucky ball نیز شناخته می شوند) هستند. اندازه، شکل و خصوصیات سطحی آنها موجب شده است که این ذرات قابلیت استفاده در دارورسانی را داشته باشند. نانولوله های کربنی تک جداره و فولرن های 60 کربنه (شکل 3) قطری حدود 1 نانومتر دارند که نصف قطر یک مارپیچ DNA است. این ذرات به دلیل اندازه کوچک خود به آسانی می توانند از عرض غشاها و سدهای بیولوژیک عبور کنند و خود را به درون سلول برسانند. این ساختارها با دارا بودن سطح بالا امکان مهندسی سطح را براحتی فراهم می کنند. سطح این ذرات به منظور افزایش حلالیت و سازگاری زیستی و همچنین رسانش مواد مختلف، با گروه ها و ترکیبات گوناگون عامل دار می شود. این ذرات را می توان به عنوان حامل برای حمل مولکول های بیولوژیک مانند پروتئین، DNA و دارو بکار گرفت. ترکیبات دارویی بر سطح یا درون این ساختارها بارگذاری می شوند. هدفمندسازی و انتقال همزمان دو یا چند ترکیب از دیگر ویژگی های مورد توجه این ذرات در دارورسانی است [3].
شکل 3- ساختار یک فولرن C60 (چپ) و یک سیستم انتقال بر پایه ی نانولوله ی کربنی تکدیواره (راست)،
2-2- نانوحامل های آلی
لیپوزوم
لیپوزوم برای اولین بار در سال 1961 توسط Alec D. Bangham شناسایی شد. این وزیکول های دولایه از یک بخش مایی محبوس شده در یک غشای لیپیدی دولایه که غالبا از فسفولیپیدهای طبیعی و یا سنتزی است، تشکیل می شوند. طبیعت دوگانه دوست، زیست سازگاری و سهولت تغییرات سطحی از جمله عواملی است که این ساختارها را به عنوان گزینه ای مناسب برای دارورسانی معرفی می نماید. اولین فرمولاسیون لیپوزومی معرفی شده به بازار دارویی دنیا یک لیپوزوم پگیله حاوی دوکسوروبیسین به نام Doxil® است (شکل 4). حضور پلی اتیلن گلیکول (PEG) در سطح این لیپوزوم موجب افزایش نیمه عمر گردش داروی دوکسوروبیسین می شود [3و1].
شکل 4- فرمولاسیون داکسیل در مقایسه با فرمولاسیون های رایج دوکسوروبیسین سمیت قلبی، تهوع و عوارض جانبی کمتری را نشان می دهد [3و1].
نانوذرات لیپیدی جامد
نمونه دیگر از نانوذرات لیپیدی، solid lipid nanoparticles یا SLNها هستند که از یک ماتریکس لیپیدی جامد متشکل از تریگلیسیریدها، لیپیدها، اسیدهای چرب، استروییدها و موم ها تشکیل شده اند و اندازه ای کمتر از 1 میکرومتر دارند. به منظور افزایش پایداری این ذرات می بایست در فرمولاسیون آنها ترکیبات سورفاکتانتی مورد استفاده قرار گیرد. از این نانوذرات می توان به منظور بارگیری و حمل داروهایی با محلولیت بسیار کم در محیط آبی استفاده نمود و آنها را در مدت زمان مشخص آزاد، و با کمک روش های مختلف مانند خوراکی، تزریقی و … به موضع مورد نظر رسانید [4].
نانوذرات پلیمری
رایج ترین مواد در دارورسانی به شکل نانوذرات، پلیمرها هستند. پلیمر به کار رفته در رهاسازی کنترل شده دارو می بایست زیست سازگار و غیرسمی بوده و ناخالصی های قابل نشت نداشته باشد. از نظر فیزیکی نیز می بایست ساختار مناسبی داشته و نیمه عمر در حد دلخواه را دارا باشد. پلیمرهای به کار رفته در ساخت نانوذرات پلیمری می توانند سنتزی و یا طبیعی باشند. نانوذرات پلیمری غالبا از انواع زیست تخریب پذیر انتخاب می شوند. مزیت استفاده از نانوذرات پلیمری، پایداری بالای آنها و نیز امکان ساخت آنها در مقادیر زیاد است.
نانوذرات پلیمری دسته بزرگی از ترکیبات شامل سیستم های وزیکولی (نانوکپسول) و سیستم های ماتریکسی (نانوسفر) را در بر می گیرند. در نانوکپسول ها دارو در داخل حفره ای پلیمری محبوس می شود اما در نانوسفرها، دارو در ماتریکس پلیمری پراکنده شده است [4و3].
Abraxane® اولین نانوداروی پلیمری است که در سال 2005 توسط شرکت
American Pharmaceutical Partners and American Bioscience به بازار دارویی دنیا معرفی گردید و حاوی نانوذرات داروی پکلیتاکسول است که به آلبومین متصل شده است. این فرمولاسیون عاری از ترکیبی به نام chromophore-EL می باشد که در فرمولاسیون های قبلی داروی پکلیتاکسول به منظور افزایش حلالیت وجود داشت. کروموفور باعث ایجاد حساسیت های شدید در برخی بیماران می گردید که گاه تهدیدکننده حیات آنها بود. با این موفقیت اثبات گردید که فناوری نانو می تواند محصولاتی را معرفی نماید که بر مشکلات علم فرمولاسیون فائق آیند.
میسل های پلیمری
میسل های پلیمری ماکرومولکول های خودتجمعی (self-assemblies) هستند که از بلاک کوپلیمرها block copolymers و با کمک پیوندهای غیر کووالان تشکیل می شوند. میسل های بلاک کوپلیمری ساختاری هسته – پوسته (core-shell structure) دارند. ویژگی های خاص میسل ها مانند غلظت بحرانی تشکیل میسل (critical micellization concentration/CMC)، عدد تجمعی (aggregation number)، اندازه و شکل ساختار نهایی آنها به ساختار و طول زنجیره های پلیمری در بلاک کوپلیمر بستگی دارد. میسل های پلیمری معمولا CMC پایینی دارند که همین امر بر توانایی آنها در افزایش محلولیت داروهای بارگیری شده در آنها و نیز افزایش پایداری میسل موثر است [4].
میسل ها با توجه به ظرفیت بالا و متغیر بارگیری دارو، پایداری در شرایط فیزیولوژیک، سرعت انحلال کمتر، تجمع بیشتر دارو در محل اثر و توانایی تغییرات سطحی، در دارورسانی بسیار پرکاربرد بوده اند. میسل پلیمری با نام NK911 حاوی داروی دوکسوروبیسین و NK105 حاوی داروی پکلیتاکسول در فازهای نهایی مطالعات بالینی برای ورود به بازار دارویی دنیا می باشند.
دندریمرها
دندریمرها ماکرومولکول های سنتزی و شاخه داری هستند که ساختاری شبیه درخت با اندازه و شکل مشخص دارند. این ساختارها تک پخش (monodispersed) بوده و می توان سطح آنها را با کمک واکنش های شیمیایی و یا تداخلات فیزیکی به راحتی تغییر داد و مولکول های دارو را چه به صورت کمپلکس شدن با ساختار و چه کپسوله کردن درون ساختار، با دندریمر همراه نمود. دندریمرهای موجود در دارورسانی غالبا از پلیمرهای زیر تهیه می شوند:
polyamidoamine،poly (glutamic acid) ،polyethyleneimine polypropyleneimine و polyethyleneglycol.
در دهه 70 میلادی، ووگل و تومالیا اولین افرادی بودند که به سنتز دندریمرها پرداختند و با قرار دادن مونومر به دنبال هم، به ساختارهای درختسان دست یافتند. Vivagel® اولین سیستم نانوذرات دندریمری است که وارد بازار دارویی گردید (شکل 5) [4].
شکل 5- محصول Vivagel® که به عنوان یک ضد ویروس موضعی برای جلوگیری از انتقال ویروس ایدز و هرپس استفاده می شود. با توجه به ساختار دندریمری، این محصول مانع از اتصال ویروس به بدن میزبان می گردد [4].
پلیمرزوم ها
پلیمرزوم ها نیز از کوپلیمرهای دوگانه دوست تشکیل شده اند که در آب ساختارهای دولایه و در صورت تری بلاک کوپلیمر بودن، ساختارهای سه لایه تشکیل می دهند. این ساختارها در مقایسه با لیپوزوم ها (که آنها نیز دارای ساختار وزیکول مانند از جنس فسفولیپید هستند)، نفوذ کمتری به سلول دارند. هرچه قسمت آبگریز کوپلیمر بلندتر باشد، این خاصیت بیشتر نمایان است. این مزیت می تواند در کم نمودن سرعت آزادسازی دارو موثر باشد. این ساختارها همچنین پایداری مکانیکی و زیستی بیشتری در مقایسه با لیپوزوم ها دارند زیرا تداخلات وزیکول و ماکروفاژ در این دسته از ساختارها کمتر دیده می شود در نتیجه، محافظت بیشتری از دارو به عمل خواهد آمد. با وجود تمام مزایای ذکر شده، هنوز از این ساختار فرمولاسیونی در بازار دارویی وجود ندارد.
نانوذرات هیدروژل
نانوذرات هیدروژل ساختارهای سه بعدی پلیمری هستند که برای کپسوله کردن و انتقال داروها استفاده می شوند. این ساختارها در آب و یا محیط زیستی متورم شده و حجم زیادی از این مایعات را به درون خود وارد می نمایند. هیدروژل های پاسخگو به محرک نیز وجود دارند که تغییرات محیطی مانند تغییر دما و pH، سبب آزادسازی دارو از آنها می گردد. از این سیستم ها برای انتقال DNA و پروتئین، ترمیم زخم، ساخت زیست حسگرها و مهندسی بافت نیز استفاده می شود [3].
3- آینده تحقیقات
در حال حاضر بیشتر توجه پژوهشگران بر روی نانوذرات هیبرید آلی-غیر آلی متمرکز شده است تا بتوانند ویژگی های بهتری از نانوذرات را معرفی نمایند. به عنوان مثال با توجه به ویژگی های منحصربفرد نانوذرات سوپرپارامغناطیس در دارورسانی، تغییرات سطحی این ذرات و هیبرید کردن آنها با یکی از سیستم های نامبرده مانند پلیمرها می تواند از اکسید شدن نانوذرات جلوگیری نماید، به علاوه خود پلیمر نیز با تغییر ساختار می تواند به افزایش هدفمندی در دارورسانی کمک کند.
علاوه بر ساخت ذرات هیبریدی، ایجاد ساختارهایی با عملکرد چندگانه (multifunctional) نیز از اهداف رو به گسترش مطالعات می باشد. به عنوان مثال، نانوذره سوپرپارامغناطیسی را در نظر بگیرید که با پلیمر هیبرید شده است و بر روی آن آنتی بادی و یا گیرنده خاص نشانده شده باشد. این امر موجب می گردد که حساسیت و اختصاصات سیستم بیشتر شده و از عوارض دارو به شدت کاسته شود. همچنین توزیع این ذرات در بدن با روش تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) قابل ردیابی است.
4- انواع دارورسانی نانوحامل ها
تا این قسمت به معرفی نانوحامل های دارویی پرداختیم. تمام تلاش های انجام شده در ساخت حامل های مختلف برای آن است که دارو به صورت هدفمند و اختصاصی به محل اثر خود برسد. در این قسمت شرح مختصری بر نحوه دارورسانی نانوذرات خواهیم داشت.
نانوذرات به طور کلی به دو روش فعال (active targeting) و غیرفعال (passive targeting) دارورسانی را انجام می دهند. در روش غیرفعال، سیستم ها به کمک شرایط فیزیکو-آناتومیکی به محل هدف می رسند. نانوذرات کمتر از 100 نانومتر براحتی از مویرگ های سیستم رتیکولواندوتلیال عبور می کنند و به ماکروفاژهای کبدی و طحال می رسند و توسط آنها بلعیده می شوند. با اطلاع از این ویژگی می توان برای درمان بیماری های کبد و طحال اقدام نمود به این معنا که ابتدا دارو وارد ماکروفاژ شده و با تجمع درون آن اثربخشی خود را اعمال می نماید و سپس این ماکروفاژها خود به عنوان سیستم دفاعی، در جهت درمان بیماری های کبد و طحال به کار می روند.
نمونه دیگر از این شرایط، نفوذپذیری عروقی مرتبط با سیستم ناقص لنفی و عروقی در تومورهای سرطانی است. به این معنی که داروها بعد از خروج از سیستم گردش خون و ورود به نواحی آلوده شده با تومور، به علت نقص در سیستم لنفی، کمتر از موضع خارج شده و در نتیجه در آنجا تجمع یافته و مدت بیشتری می توانند اثر درمانی خود را القا نمایند. لیپوزوم و ذرات پلیمری و میسلی به خوبی از این روش به منظور دارورسانی بافتی استفاده می نمایند. به علاوه شرایط محیطی بافت های سرطانی نیز تغییر می یابد. در بافت سرطانی، غالبا دما کمی بیشتر از بافت های اطراف (معمولا بیشتر از 40 درجه) و pH کمی کمتر (حدود 4/5) است. با استفاده از این ویژگی نیز می توان به منظور افزایش بازده، دارورسانی غیر فعال حساس به pH و دما انجام داد [4-1].
در روش دارورسانی فعال در مقایسه با دارورسانی غیر فعال، امکان انتقال اختصاصی تر داروها به بافت و سلول وجود دارد. با کانژوگه کردن حامل با ترکیبات هدف گیر (لیگاندهای هدفگیر) نظیر آنتی بادی ها می توان به این هدف نائل آمد. این تغییرات بر روی غالب حامل های نانو قابل انجام است که طی سال های اخیر نیز به شدت مورد توجه و مطالعه قرار گرفته است.
بحث و نتیجه گیری
با گسترش فناوری نانو و ورود آن به سایر علوم و نیز اثرپذیری آن از علوم دیگر، انواع نانوذرات با ساختارهای مختلف و مواد تشکیل دهنده متفاوت معرفی گردیدند که هر یک نقاط قوت و ضعف خاص خود را داشته و توانسته اند گامی موثر در بهبود عملکرد ذرات برجای گذارند. از جمله پرکاربردترین زمینه های ورود نانوذرات، دارورسانی است که نانوذرات توانسته اند در قالب سیستم های مختلف مانند حامل های پلیمری، لیپیدی، فلزی، سرامیکی و … سهمی بزرگ در بهبود دارورسانی در انواع بیماری ها به ویژه بیماری های صعب العلاج نظیر سرطان داشته باشند.