مقدمه ی بر نانو حامل های دارویی

در سال ‏های اخیر، توجه فراوانی به تهیه نانوذرات به ‏عنوان حامل ‏هایی برای دارورسانی شده است. حامل های نانویی با تغییر خصوصیات فارماکوکینتیک دارو باعث بهبود عملکرد دارو و کاهش عوارض جابنی آن می شوند. در ساخت نانوذرات به منظور انتقال داروها، از مواد مختلفی مانند پلیمرها، ذرات فلزی، لیپیدها و … استفاده می‏ شود که بسته به روش تولید آنها می‏ توان شکل و اندازه متفاوتی از ذرات را تولید نمود. سیستم های دارورسانی مبتنی بر حامل های نانویی اکنون به بازار دارویی جهان وارد شده اند و استفاده از آنها در دارورسانی روز به روز رو به افزایش است. دورنمای آتی تحقیقات بر توسعه نانوذرات دارویی با عملکرد چندگانه مثلا ذرات با قابلیت دارورسانی هدفمند و همزمان تصویربرداری قرار دارد.

1- مقدمه
سیستم‏ های انتقال دارو (drug delivery systems, DDS) به منظور بهبود خواص دارویی و درمانی داروهای مورد استفاده در بیماران ‏ایجاد می‏ شوند و غالبا به صورت یک مخزن، دارو را درون خود دارند. ‏این سیستم‏ ها دارو را به مقدار معین و در محل خاص آزاد نموده، در نتیجه بر فارماکوکینتیک و توزیع دارو در بدن موثر هستند. ذرات نانو به ‏طور گسترده‏ ای در دارورسانی استفاده می‏ شوند. در سال‏ های اخیر، توجه فراوانی به تهیه‏ نانوساختارها به ‏عنوان حامل‏ هایی برای دارورسانی شده است، چرا که ‏این ساختارها به ‏دلیل کنترل و آهسته نمودن رهش دارو، حفاظت از مولکول دارویی، اندازه ذره‏ ای کوچکتر از سلول، قابلیت عبور از موانع زیستی جهت رسانش دارو به محل هدف، افزایش ماندگاری دارو در جریان خون، دارورسانی هدفمند و زیست‏ سازگاری می‏ توانند به‏ عنوان یک سیستم دارورسانی بسیار موثر در نظر گرفته شوند، که باعث افزایش کارایی درمانی دارو می شوند. طی نیم قرن اخیر پیشرفت‏ های مختلف علوم مرتبط نظیر علم پلیمر و شیمی، زیست‏شناسی و نیز علوم مکانیک و فیزیک، همگی توانسته‏ اند بر تنوع انواع نانوحامل‏ ها موثر باشند و دسته بندی‏ های متنوعی از حامل‏ ها را با خصوصیات منحصربفرد و کارایی متفاوت به علوم پزشکی معرفی نمایند [1].

2- تقسیم‏ بندی نانوحامل ‏های دارویی
به‏ طور کلی حامل‏ های دارویی را می‏ توان در دو گروه عمده حامل‏ های آلی (organic) و حامل‏ های غیر آلی (inorganic) دسته‏ بندی نمود. هر کدام از ‏این گروه‏ ها خود می‏ تواند به زیرشاخه‏ های کوچکتری تقسیم‏ بندی شود که در شکل 1 نشان داده شده است [3و2].

شکل 1- تقسیم‏ بندی نانوحامل‏ های دارویی [3و2]

2-1- نانوحامل‏ های غیر آلی
نانوذرات سرامیکی
نانوذرات سرامیکی غالبا از مواد غیر آلی مانند سیلیکا و آلومینا تهیه می‏ شوند. البته این ذرات به‏ این دو ماده محدود نمی‏ گردند و اکسیدهای فلزی دیگر مانند اکسید آهن و یا اکسید نقره و سولفیدهای فلزی نیز در ساخت آنها در ابعاد و اشکال گوناگون مورد استفاده قرار می‏ گیرند. همچنین،‏ این ذرات می‏ توانند متخلخل باشند و محفظه‏ هایی را‏ ایجاد نمایند تا با بارگیری موادی مانند داروها درون خود، از تخریب آنها جلوگیری نمایند. با ساخت‏ این ذرات در اندازه و شکل‏ های مختلف می‏ توان به ساختارهایی دست یافت که از سیستم رتیکولواندوتلیال فرار نموده و در دارورسانی کمک ‏کننده باشند. پرکاربردترین ‏این دسته از ترکیبات در دارورسانی، سیلیکا و سیلیکای متخلخل است که نمونه مشهور تجاری آن با نام MCM-41 در دسترس می‏‏ باشد. با توجه به سنتز آسان و امکان تغییرات سطحی بسیار بر روی‏ این ذرات، مواد سرامیکی حامل‏ های جذابی برای دارورسانی به‏ شمار می‏ روند [3].
نانوذرات فلزی
این ذرات در دارورسانی، تشخیص بیماری‏ ها و تهیه زیست‏ حسگرها کاربرد فراوان یافته ‏اند. ذرات مختلفی از جنس فلزات متعدد تولید و ارزیابی شده ‏اند اما طلا و نقره پرکاربردترین آنها محسوب می‏ شوند. این ذرات را می‏ توان در اندازه ‏ها و شکل‏ های مختلف و با توزیع اندازه ذره‏ ای کم تهیه نمود. یکی از ویژگی‏ های منحصربفرد این ذرات، تغییر رفتار نوری آنها با تغییر اندازه ذره‏ ای است به این معنا که نانوذرات با اندازه ‏های مختلف، رنگ‏ های متفاوتی را در طول موج‏ های مرئی نشان می‏ دهند (شکل 2) که می‏ توان از این ویژگی در تشخیص بیماری ‏ها و نحوه دارورسانی استفاده نموده و موجب سهولت تشخیص و توزیع داروها گردید. تغییر سطحی‏ این ذرات بسیار آسان است و لیگاندهای مختلف مانند قندها، پپتیدها، پروتئین‏ ها و DNA قابلیت اتصال به ‏این ذرات را دارند [3].

شکل 2- نانوذرات طلا و نقره با اندازه و اشکال مختلف موجب ایجاد رنگ ‏های متفاوت می ‏شوند [3].

نانوذرات مغناطیسی
نانوذرات سوپرپارامغناطیس اکسید آهن نیز دسته مهم و پرکاربرد دیگری از مواد غیر آلی مورد استفاده در دارورسانی هستند که می توانند با استفاده از روش ‏های شیمیایی مانند روش همرسوبی و یا روش‏ های زیستی با کمک باکتری، تهیه شوند. اصلاح آسان سطح ذرات و نیز اتصال مستقیم لیگاند به آنها از مزایای مهم ‏این ترکیبات است. به‏ علاوه، داشتن خاصیت سوپرپارامغناطیسی اجازه می‏ دهد تا ‏این ترکیبات در دارورسانی هدفمند با کمک میدان مغناطیسی مورد استفاده قرار گیرند. نانوذرات مغناطیسی بارگذاری شده با دارو را می‏ توان به‏ وسیله اعمال میدان مغناطیسی خارجی به نقطه خاصی از بدن هدایت کرد و بدین ترتیب دارو را به محل خاصی از بدن رساند. نانوذرات سوپرپارامغناطیس مگهمیت (γ-Fe2O3) و مگنتیت (Fe3O4) عمده ‏ترین نانوذرات مغناطیسی مورد استفاده در دارورسانی هستند. این ذرات به ‏طور معمول جهت افزایش زیست ‏سازگاری با پلیمرهایی مانند دکستران یا کیتوزان عامل‏ دار می‏ شوند [3].
نانوذرات کربنی
دو دسته از ترکیباتی که اخیرا در دارورسانی بسیار مورد توجه قرار گرفته‏ اند، نانولوله‏ های کربنی و فولرن‏ ها (که با نام bucky ball نیز شناخته می ‏شوند) هستند. اندازه، شکل و خصوصیات سطحی آنها موجب شده است که ‏این ذرات قابلیت استفاده در دارورسانی را داشته باشند. نانولوله ‏های کربنی تک ‏جداره و فولرن‏ های 60 کربنه (شکل 3) قطری حدود 1 نانومتر دارند که نصف قطر یک مارپیچ DNA است. این ذرات به ‏دلیل اندازه‏ کوچک خود به آسانی می‏ توانند از عرض غشاها و سدهای بیولوژیک عبور کنند و خود را به درون سلول برسانند. این ساختارها با دارا بودن سطح بالا امکان مهندسی سطح را براحتی فراهم می‏ کنند. سطح این ذرات به منظور افزایش حلالیت و سازگاری زیستی و همچنین رسانش مواد مختلف، با گروه‏ ها و ترکیبات گوناگون عامل ‏دار می‏ شود. این ذرات را می ‏توان به عنوان حامل برای حمل مولکول‏ های بیولوژیک مانند پروتئین، DNA و دارو بکار گرفت. ترکیبات دارویی بر سطح یا درون این ساختارها بارگذاری می‏ شوند. هدفمندسازی و انتقال همزمان دو یا چند ترکیب از دیگر ویژگی ‏های مورد توجه این ذرات در دارورسانی است [3].

شکل 3- ساختار یک فولرن C60 (چپ) و یک سیستم انتقال بر پایه‏ ی نانولوله ‏ی کربنی تک‏دیواره (راست)،

2-2- نانوحامل ‏های آلی
لیپوزوم
لیپوزوم برای اولین بار در سال 1961 توسط Alec D. Bangham شناسایی شد. ‏این وزیکول‏ های دولایه از یک بخش مایی محبوس شده در یک غشای لیپیدی دولایه که غالبا از فسفولیپیدهای طبیعی و یا سنتزی است، تشکیل می‏ شوند. طبیعت دوگانه ‏دوست، زیست‏ سازگاری و سهولت تغییرات سطحی از جمله عواملی است که ‏این ساختارها را به ‏عنوان گزینه‏ ای مناسب برای دارورسانی معرفی می ‏نماید. اولین فرمولاسیون لیپوزومی معرفی شده به بازار دارویی دنیا یک لیپوزوم پگیله حاوی دوکسوروبیسین به نام Doxil® است (شکل 4). حضور پلی اتیلن گلیکول (PEG) در سطح ‏این لیپوزوم موجب افزایش نیمه ‏عمر گردش داروی دوکسوروبیسین می ‏شود [3و1].

شکل 4- فرمولاسیون داکسیل در مقایسه با فرمولاسیون‏ های رایج دوکسوروبیسین سمیت قلبی، تهوع و عوارض جانبی کمتری را نشان می ‏دهد [3و1].

نانوذرات لیپیدی جامد
نمونه دیگر از نانوذرات لیپیدی، solid lipid nanoparticles یا SLNها هستند که از یک ماتریکس لیپیدی جامد متشکل از تری‏گلیسیریدها، لیپیدها، اسیدهای چرب، استروییدها و موم ‏ها تشکیل شده‏ اند و اندازه ‏ای کمتر از 1 میکرومتر دارند. به منظور افزایش پایداری ‏این ذرات می‏ بایست در فرمولاسیون آنها ترکیبات سورفاکتانتی مورد استفاده قرار گیرد. از این نانوذرات می‏ توان به منظور بارگیری و حمل داروهایی با محلولیت بسیار کم در محیط آبی استفاده نمود و آنها را در مدت زمان مشخص آزاد، و با کمک روش‏ های مختلف مانند خوراکی، تزریقی و … به موضع مورد نظر رسانید [4].
نانوذرات پلیمری
رایج‏ ترین مواد در دارورسانی به شکل نانوذرات، پلیمرها هستند. پلیمر به‏ کار رفته در رهاسازی کنترل شده دارو می‏ بایست زیست سازگار و غیرسمی بوده و ناخالصی‏ های قابل نشت نداشته باشد. از نظر فیزیکی نیز می‏ بایست ساختار مناسبی داشته و نیمه‏ عمر در حد دلخواه را دارا باشد. پلیمرهای به ‏کار رفته در ساخت نانوذرات پلیمری می‏ توانند سنتزی و یا طبیعی باشند. نانوذرات پلیمری غالبا از انواع زیست ‏تخریب‏ پذیر انتخاب می‏ شوند. مزیت استفاده از نانوذرات پلیمری، پایداری بالای آنها و نیز امکان ساخت آنها در مقادیر زیاد است.
نانوذرات پلیمری دسته بزرگی از ترکیبات شامل سیستم‏ های وزیکولی (نانوکپسول) و سیستم‏ های ماتریکسی (نانوسفر) را در بر می‏ گیرند. در نانوکپسول‏ ها دارو در داخل حفره‏ ای پلیمری محبوس می‏ شود اما در نانوسفرها، دارو در ماتریکس پلیمری پراکنده شده است [4و3].
Abraxane® اولین نانوداروی پلیمری است که در سال 2005 توسط شرکت
American Pharmaceutical Partners and American Bioscience به بازار دارویی دنیا معرفی گردید و حاوی نانوذرات داروی پکلی‏تاکسول است که به آلبومین متصل شده است. ‏این فرمولاسیون عاری از ترکیبی به نام chromophore-EL می ‏باشد که در فرمولاسیون‏ های قبلی داروی پکلی‏تاکسول به منظور افزایش حلالیت وجود داشت. کروموفور باعث ‏ایجاد حساسیت‏ های شدید در برخی بیماران می‏ گردید که گاه تهدیدکننده‏ حیات آنها بود. با ‏این موفقیت اثبات گردید که فناوری نانو می‏ تواند محصولاتی را معرفی نماید که بر مشکلات علم فرمولاسیون فائق ‏آیند.
میسل‏ های پلیمری
میسل‏ های پلیمری ماکرومولکول‏ های خودتجمعی (self-assemblies) هستند که از بلاک کوپلیمرها block copolymers و با کمک پیوندهای غیر کووالان تشکیل می‏ شوند. میسل ‏های بلاک کوپلیمری ساختاری هسته – پوسته (core-shell structure) دارند. ویژگی‏ های خاص میسل ‏ها مانند غلظت بحرانی تشکیل میسل (critical micellization concentration/CMC)، عدد تجمعی (aggregation number)، اندازه و شکل ساختار نهایی آنها به ساختار و طول زنجیره ‏های پلیمری در بلاک کوپلیمر بستگی دارد. میسل‏ های پلیمری معمولا CMC پایینی دارند که همین امر بر توانایی آنها در افزایش محلولیت داروهای بارگیری شده در آنها و نیز افزایش پایداری میسل موثر است [4].
میسل‏ ها با توجه به ظرفیت بالا و متغیر بارگیری دارو، پایداری در شرایط فیزیولوژیک، سرعت انحلال کمتر، تجمع بیشتر دارو در محل اثر و توانایی تغییرات سطحی، در دارورسانی بسیار پرکاربرد بوده‏ اند. میسل پلیمری با نام NK911 حاوی داروی دوکسوروبیسین و NK105 حاوی داروی پکلی‏تاکسول در فازهای نهایی مطالعات بالینی برای ورود به بازار دارویی دنیا می‏ باشند.
دندریمرها
دندریمرها ماکرومولکول ‏های سنتزی و شاخه ‏داری هستند که ساختاری شبیه درخت با اندازه و شکل مشخص دارند. ‏این ساختارها تک پخش (monodispersed) بوده و می‏ توان سطح آنها را با کمک واکنش ‏های شیمیایی و یا تداخلات فیزیکی به راحتی تغییر داد و مولکول‏ های دارو را چه به صورت کمپلکس شدن با ساختار و چه کپسوله کردن درون ساختار، با دندریمر همراه نمود. دندریمرهای موجود در دارورسانی غالبا از پلیمرهای زیر تهیه می‏ شوند:
polyamidoamine،poly (glutamic acid) ،polyethyleneimine polypropyleneimine و polyethyleneglycol.
در دهه 70 میلادی، ووگل و تومالیا اولین افرادی بودند که به سنتز دندریمرها پرداختند و با قرار دادن مونومر به دنبال هم، به ساختارهای درختسان دست یافتند. Vivagel® اولین سیستم نانوذرات دندریمری است که وارد بازار دارویی گردید (شکل 5) [4].

شکل 5- محصول Vivagel® که به ‏عنوان یک ضد ویروس موضعی برای جلوگیری از انتقال ویروس ‏ایدز و هرپس استفاده می ‏شود. با توجه به ساختار دندریمری، این محصول مانع از اتصال ویروس به بدن میزبان می‏ گردد [4].

پلیمرزوم ‏ها
پلیمرزوم ‏ها نیز از کوپلیمرهای دوگانه ‏دوست تشکیل شده ‏اند که در آب ساختارهای دولایه و در صورت تری بلاک کوپلیمر بودن، ساختارهای سه ‏لایه تشکیل می ‏دهند. ‏این ساختارها در مقایسه با لیپوزوم ‏ها (که آنها نیز دارای ساختار وزیکول‏ مانند از جنس فسفولیپید هستند)، نفوذ کمتری به سلول دارند. هرچه قسمت آبگریز کوپلیمر بلندتر باشد، ‏این خاصیت بیشتر نمایان است. ‏این مزیت می ‏تواند در کم نمودن سرعت آزادسازی دارو موثر باشد. ‏این ساختارها همچنین پایداری مکانیکی و زیستی بیشتری در مقایسه با لیپوزوم ‏ها دارند زیرا تداخلات وزیکول و ماکروفاژ در ‏این دسته از ساختارها کمتر دیده می‏ شود در نتیجه، محافظت بیشتری از دارو به عمل خواهد آمد. با وجود تمام مزایای ذکر شده، هنوز از ‏این ساختار فرمولاسیونی در بازار دارویی وجود ندارد.

نانوذرات هیدروژل
نانوذرات هیدروژل ساختارهای سه ‏بعدی پلیمری هستند که برای کپسوله کردن و انتقال داروها استفاده می‏ شوند. این ساختارها در آب و یا محیط زیستی متورم شده و حجم زیادی از این مایعات را به درون خود وارد می‏ نمایند. هیدروژل‏ های پاسخگو به محرک نیز وجود دارند که تغییرات محیطی مانند تغییر دما و pH، سبب آزادسازی دارو از آنها می‏ گردد. از ‏این سیستم‏ ها برای انتقال DNA و پروتئین، ترمیم زخم، ساخت زیست‏ حسگرها و مهندسی بافت نیز استفاده می‏ شود [3].

3-‏ آینده تحقیقات
در حال حاضر بیشتر توجه پژوهشگران بر روی نانوذرات هیبرید آلی-غیر آلی متمرکز شده است تا بتوانند ویژگی‏ های بهتری از نانوذرات را معرفی نمایند. به ‏عنوان مثال با توجه به ویژگی ‏های منحصربفرد نانوذرات سوپرپارامغناطیس در دارورسانی، تغییرات سطحی ‏این ذرات و هیبرید کردن آنها با یکی از سیستم ‏های نامبرده مانند پلیمرها می ‏تواند از اکسید شدن نانوذرات جلوگیری نماید، به علاوه خود پلیمر نیز با تغییر ساختار می ‏تواند به افزایش هدفمندی در دارورسانی کمک کند.
علاوه بر ساخت ذرات هیبریدی، ‏ایجاد ساختارهایی با عملکرد چندگانه (multifunctional) نیز از اهداف رو به گسترش مطالعات می‏ باشد. به عنوان مثال، نانوذره سوپرپارامغناطیسی را در نظر بگیرید که با پلیمر هیبرید شده است و بر روی آن آنتی‏ بادی و یا گیرنده خاص نشانده شده باشد. ‏این امر موجب می‏ گردد که حساسیت و اختصاصات سیستم بیشتر شده و از عوارض دارو به شدت کاسته شود. همچنین توزیع این ذرات در بدن با روش تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) قابل ردیابی است.

4- انواع دارورسانی نانوحامل ‏ها
تا ‏این قسمت به معرفی نانوحامل ‏های دارویی پرداختیم. تمام تلاش‏ های انجام شده در ساخت حامل‏ های مختلف برای آن است که دارو به صورت هدفمند و اختصاصی به محل اثر خود برسد. در ‏این قسمت شرح مختصری بر نحوه‏ دارورسانی نانوذرات خواهیم داشت.
نانوذرات به طور کلی به دو روش فعال (active targeting) و غیرفعال (passive targeting) دارورسانی را انجام می ‏دهند. در روش غیرفعال، سیستم ‏ها به کمک شرایط فیزیکو-آناتومیکی به محل هدف می‏ رسند. نانوذرات کمتر از 100 نانومتر براحتی از مویرگ‏ های سیستم رتیکولواندوتلیال عبور می‏ کنند و به ماکروفاژهای کبدی و طحال می‏ رسند و توسط آنها بلعیده می ‏شوند. با اطلاع از این ویژگی می ‏توان برای درمان بیماری‏ های کبد و طحال اقدام نمود به ‏این معنا که ابتدا دارو وارد ماکروفاژ شده و با تجمع درون آن اثربخشی خود را اعمال می‏ نماید و سپس این ماکروفاژها خود به عنوان سیستم دفاعی، در جهت درمان بیماری‏ های کبد و طحال به ‏کار می‏ روند.
نمونه دیگر از ‏این شرایط، نفوذپذیری عروقی مرتبط با سیستم ناقص لنفی و عروقی در تومورهای سرطانی است. به ‏این معنی که داروها بعد از خروج از سیستم گردش خون و ورود به نواحی آلوده شده با تومور، به علت نقص در سیستم لنفی، کمتر از موضع خارج شده و در نتیجه در آنجا تجمع یافته و مدت بیشتری می ‏توانند اثر درمانی خود را القا نمایند. لیپوزوم و ذرات پلیمری و میسلی به خوبی از ‏این روش به منظور دارورسانی بافتی استفاده می ‏نمایند. به‏ علاوه شرایط محیطی بافت‏ های سرطانی نیز تغییر می‏ یابد. در بافت سرطانی، غالبا دما کمی بیشتر از بافت‏ های اطراف (معمولا بیشتر از 40 درجه) و pH کمی کمتر (حدود 4/5) است. با استفاده از این ویژگی نیز می‏ توان به منظور افزایش بازده، دارورسانی غیر فعال حساس به pH و دما انجام داد [4-1].
در روش دارورسانی فعال در مقایسه با دارورسانی غیر فعال، امکان انتقال اختصاصی ‏تر داروها به بافت و سلول وجود دارد. با کانژوگه کردن حامل با ترکیبات هدف گیر (لیگاندهای هدفگیر) نظیر آنتی‏ بادی ‏ها می‏ توان به ‏این هدف نائل آمد. ‏این تغییرات بر روی غالب حامل ‏های نانو قابل انجام است که طی سال‏ های اخیر نیز به شدت مورد توجه و مطالعه قرار گرفته است.

بحث و نتیجه ‏گیری
با گسترش فناوری نانو و ورود آن به سایر علوم و نیز اثرپذیری آن از علوم دیگر، انواع نانوذرات با ساختارهای مختلف و مواد تشکیل‏ دهنده‏ متفاوت معرفی گردیدند که هر یک نقاط قوت و ضعف خاص خود را داشته و توانسته ‏اند گامی موثر در بهبود عملکرد ذرات برجای گذارند. از جمله پرکاربردترین زمینه ‏های ورود نانوذرات، دارورسانی است که نانوذرات توانسته ‏اند در قالب سیستم‏ های مختلف مانند حامل‏ های پلیمری، لیپیدی، فلزی، سرامیکی و … سهمی بزرگ در بهبود دارورسانی در انواع بیماری‏ ها به‏ ویژه بیماری‏ های صعب ‏العلاج نظیر سرطان داشته باشند.